Un modelo para entender la identidad celular, la floración y las enfermedades
David F. Delgado S.
25 de junio de 2019
De manera periódica las células de la médula ósea se dividen, multiplican y diferencian para dar lugar a diversos tipos de células que se encuentran en la sangre. A este proceso se le conoce como hematopoyesis.
Las células que resultan de la hematopoyesis son indispensables para mantener funciones vitales como el llevar oxígeno a todos los órganos (eritrocitos) o protegernos contra patógenos (linfocitos, macrófagos, neutrófilos, entre otros).
“Estos patrones permiten elaborar un esquema de cómo los genes están actuando dentro de una célula”, dijo el 10 de junio al presentar la conferencia De lo sencillo a lo complejo: Modelado de Redes de Regulación en la Hematopoyesis, dentro del ciclo de seminarios de invitados del Centro de Ciencias de la Complejidad (C3) de la UNAM.
El modelo booleano de redes de regulación genética que utiliza el doctor en biomedicina y coordinador de la licenciatura en Investigación Biomédica Básica, no sólo permite explicar la hematopoyesis. “Este sistema empieza a convertirse en un paradigma de modelado”, afirmó y la metodología usada puede utilizarse, por ejemplo, para analizar sistemas biológicos y procesos complejos como el desarrollo de una flor o la respuesta inmune.
Modelado
La construcción de un modelo computacional que permita analizar las interacciones moleculares no es una labor sencilla. Todas las células del cuerpo de un humano en particular tienen la misma información genética, sin embargo, lo que genera una diversidad tan grande de células es la manera en la que los genes se activan o desactivan, lo cual está determinado por el patrón de interacción entre ellos.
Durante la ponencia, Mendoza, experto en simulación de redes reguladoras de interés biológico abordó las bases para construir un modelo que permita describir el destino celular: “mapas direccionales donde se observan desde los precursores hasta las células completamente diferenciadas”.
Estos modelos son relevantes, explicó a la audiencia, porque permiten conocer “cómo diferentes genes se regulan entre sí” y con ello, cómo ocurren los procesos de diferenciación celular.
En entrevista vía correo electrónico Mendoza explicó que comenzó a desarrollar este tipo de modelos durante su doctorado. Su proyecto doctoral consistió en inferir y modelar la red de regulación que controla la aparición de órganos florales en Arabidopsis (una planta usada comúnmente para la investigación). “El resultado”, escribió, “fue el primer modelo de ese tipo que se hizo para plantas”.
Usando el mismo enfoque, ha estudiado las células que se encuentran en la sangre a nivel genético y su diferenciación.
Proceso
Como punto de partida, el modelado y la simulación de redes utilizan la gran cantidad de información disponible en artículos de investigación publicados en revistas indexadas. Es con esta información que se construye una red con reglas lógicas que represente lo que se conoce sobre la regulación entre moléculas.
Cada nodo de la red (en este caso cada gen) puede tener dos posibles estados (activo o inactivo) y según las reglas establecidas cambia de estado bajo ciertas condiciones. Sin embargo, la información disponible no siempre está completa. “A pesar de un cúmulo experimental de datos aún hay vacíos de información”, explicó Mendoza, por lo que es necesario “inferir cuáles son las moléculas relevantes para el proceso que se trata de modelar”.
Un aspecto relevante de la modelación de redes es que permite identificar interacciones que nunca se han reportado experimentalmente, explicó vía mensaje instantáneo Jennifer Enciso, maestra en ciencias bioquímicas y estudiante doctoral asociada al C3 quien trabaja con redes reguladoras de genes en leucemia. “En la construcción de estos modelos es muy común hacer algunas inferencias que surgen del contexto”, escribió.
Una vez que se ha construido una red de interacciones, el siguiente paso es analizar qué sucede con la red a lo largo del tiempo, es decir se analiza como un sistema dinámico. En un artículo publicado en 2006, Mendoza presentó una metodología para construir modelos computacionales estandarizados que puedan usarse sistemáticamente. Este tipo de modelo permite responder preguntas relacionadas a “la estabilidad de posibles patrones de activación de genes, la contribución de moléculas individuales o sus interacciones en el establecimiento de patrones y la posibilidad de simular efectos de mutaciones [en los genes que se analizan]”.
Durante el seminario Mendoza explicó cómo al utilizar modelos de sistemas dinámicos continuos se puede medir en qué cantidad se expresa el gen, pero también “se observa si el gen está activo o inactivo. Construimos un modelo semi-cuantitativo y cualitativo”.
La construcción de redes dinámicas también permiten comprender mejor “cómo [una célula] responde a su medio ambiente”. Esta capacidad de análisis es la que Mendoza utiliza ahora en el Laboratorio de Biología Computacional, a su cargo, para estudiar cómo el ambiente molecular puede intervenir en la diferenciación de leucocitos como los linfocitos B, T y células NK.
“La ventaja de usar este tipo de herramientas es que permiten tener un enfoque integrativo”, explicó Enciso. Esto es, “permiten recopilar información disponible no solo de unas cuantas interacciones moleculares involucradas en el sistema que se está estudiando sino de decenas de ellas”.
Floración y enfermedades
Mendoza ha colaborado con grupos multidisciplinarios para estudiar otro tipo de sistemas biológicos. Por ejemplo, retomó su trabajo inicial en plantas para analizar “estados de activación genética presentes brevemente durante las fases iniciales del desarrollo de una flor”. Los resultados de esta investigación se publicaron en 2010 en la revista Journal of Theoretical Biology. Aplicando el mismo modelo continuo pero reduciendo el número de moléculas de la red se obtienen “redes más sencillas encontrando los componentes esenciales para comprender un fenómeno biológico”, explicó a los asistentes al seminario.
Sobre cómo han evolucionado los modelos que desarrolla escribió vía correo electrónico:
“La diferencia de esos primeros modelos es que los actuales incorporan más complejidad”. De esta forma, en sus modelos actuales puede integrar características de sistemas complejos como el análisis de sub-redes, es decir, interacciones de subconjuntos más pequeños de moléculas.
En el caso de la leucemia linfoblástica aguda, Enciso escribió por mensaje instantáneo que aún no se cuenta con un modelo “que realmente mimetice la estructura y organización de la médula ósea [sitio donde se desarrolla la enfermedad]”. Por ello, trabaja en colaboración con Mendoza en el análisis en una sola red de tres procesos distintos que mantienen y modulan la células de la médula ósea. Parte de este trabajo se ha publicado en Frontiers in Genetics y Frontiers in Physiology.
Utilizando el modelo continuo de redes reguladoras de genes, explicó Enciso, “por un lado se analiza una sub-red de las células progenitoras hematopoyéticas, por otro lado una sub-red de señalización de células estromales mesenquimales y finalmente una sub-red de señales extracelulares que ocurre entre algunas moléculas producidas por los dos tipos celulares del sistema”. Los investigadores esperan que su modelo pueda explicar mejor los procesos que llevan a una célula normal a convertirse en una célula cancerosa.
El uso de estos modelos, concluye Enciso, son un área de oportunidad permitiendo abordar “el desarrollo de diversas patologías, diferenciación y plasticidad celular, decisiones de muerte celular, e incluso, evolución de comunidades bacterianas e infecciones fúngicas”.